مقدمه و تاریخچه تکاملی کارآزماییهای بالینی:

چنانچه مطالعات پژوهشی را از منظر قدرت شواهد تولیدی رتبه بندی نماییم، بعد از مطالعات مرور سیستماتیک / متاآنالیزها، نوبت به کارآزماییهای بالینی میرسد. به عبارت دیگر، در بین انواع پژوهشهای اولیه، کارآزماییهای بالینی رتبه نخست را دارند. این موضوع هم در رویکرد «سطوح یا هرم شواهد» و هم در سایر رویکردهای سطح بندی / رتبه بندی شواهد حاصل از انواع مطالعات پژوهشی، مورد تاکید قرار گرفته است.

همچنین از بعد «اثبات رابطه علّیتی» و همچنین «ارزیابی اثربخشی یک مداخله مرتبط با سلامت (انواع مداخلات دارویی یا غیردارویی و ...)»، هیچ مطالعه پژوهشی، دارای قدرت و اعتبار معادل با کارآزمایی بالینی نیست.

از آنجا که کارآزماییهای بالینی مدرن امروزی، مسیر تکاملی خود را یک روزه طی ننموده است و مانند بسیاری از پدیده های علمی، راه نسبتاً درازی را تا رسیدن به جایگاه امروزی طی نموده است، حال بطور خلاصه به مرور این مسیر تکاملی میپردازیم:

در نیمه قرن هیجدهم میلادی (سال 1747)، جیمز لیند برای اولین بار کارآزمایی دارای گروه مقایسه یا کنترل را در درمان اسکوروی مورد استفاده قرار داد.

در اوایل قرن نوزدهم، منطق استفاده از «دارونما» یا پلاسبو در متون پزشکی مورد تاکید قرار گرفت و برای اولین بار در سال 1863پزشک امریکایی به نام Austin Flint اولین کارآزمایی با دارونما را در عمل بکار گرفت.

دهه 1930 میلادی، آغاز فرایند تکاملی کارآزماییهای مدرن بود. رفته رفته با پیشرفت علم متدولوژی و از طرف دیگر گسترش استفاده از این مطالعات در ارزیابی اثربخشی یا Efficacy (و ایمنی یا safety) درمانهای توصیه شده یا پیشنهادی، کارآزماییها نیز رشد کمّی و کیفی را تجربه نمودند. گسترش صنایع داروسازی و پیشرفتهای مربوطه نیز به این رشد کمک قابل توجهی نمود. در این دوره میتوان به کارآزمایی داروهای اولیه ضد سل ریوی مانند استرپتومایسین اشاره نمود. ایده «تصادفی سازی» یا Randomization که ابتد در دهه 1920 میلادی مطرح شده بود، در عمل برای اولین بار در کارآزمایی استرپتومایسین بکار گرفته شد.

در سالهای میانی قرن بیستم (1943 میلادی)، اولین کارآزمایی تصادفی دو سو کور در ارزیابی اثربخشی پنیسیلین در درمان سرماخوردگیها، بکار گرفته شد. شورای پژوهشهای پزشکی بریتانیا، مسوول طراحی و اجرای این کارازمایی بود و در عمل، این اولین کارآزمایی بزرگ و چند مرکزی در سطح جهان بود.

سالهای بعد از جنگ دوم جهانی، یعنی دهه های 1950 و 1960 میلادی، مصادف با سالهای ایجاد و تکوین کدهای اخلاق در پژوهشهای پزشکی، بخصوص کارآزماییهای بالینی بود.

بهر حال بیشترین و مهمترین رشد متدولوژیک کارآزماییها در سالهای دهه 1990 میلادی اتفاق افتاد. دو اتفاق مهم در این دهه رقم خورد: یکی از این رخدادها، برگزاری کنفرانس بین المللی یکسان سازی Good Clinical Practice و دیگری تکوین و انتشار راهنما / استاندارد نگارشی کارآزماییهای بالینی، تحت عنوان CONSORT (این واژه مخفف CONsolidated Standards Of Reporting Trials می باشد) بود.

در سالهای آغازین قرن بیست و یکم، یعنی سال 2006، الزام به ثبت پروتکولهای کارآزماییهای بالینی، این مطالعات را از منظر متدولوژیک وارد مرحله تازه ای نمود. بطوریکه در طول بیش از 10 سالی که از این برهه زمانی سپری شده (یعنی بازه زمانی بین 2006 تا 2019)، متدولوژی این مطالعات و به تبع آن، شرایط اجرایی کارآزماییها، تحوّلات بنیادی را پشت سرگذاشته است.

ضمناً در سال 2010، ویرایش جدید استاندارد یا راهنمای نگارشی CONSORT منتشر گردید که بسیاری از مصادیق تغییرات جدید متدولوژیک، در این راهنما، منعکس گردیده است.

حال ببینیم که چه تغییراتی علاوه بر تغییرات ذکر شده فوق، در طول 10 تا 15 سال اخیر در متدولوژی کارآزماییهای بالینی، تاثیرگذار بوده است. قبل از پرداختن به این تغییرات، باید یادآوری گردد که آثار این تغییرات در تمام مراحل و فرایندهای طراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارآزماییهای بالینی، مشهود میباشد، هر چند ممکن است بنظر برسد که در عمل فقط باید به این ملاحظات در مرحله نگارش مقالات توجه نماییم، لیکن در بسیاری از موارد، چنانچه توجه به این تغییرات از مرحله طراحی مطالعه (تدوین و نگارش پروتکول کارآزمایی بالینی و ...)، صورت نگیرد، نمیتوان از طراحی مناسب، اجرای مطلوب، تحلیل آماری معتبر و همچنین نگارش مطلوب و قابل قبول مقالات حاصل از کارآزماییها، اطمینان پیدا نمود. بنابراین مشکلاتی مانند ناهمخوانی بین نسخه ثبت شده پروتکول با مندرجات مقاله یا گزارش نهایی یک کارآزمایی، که خود میتواند عاملی برای رد مقاله مربوطه در ژورنالهای معتبر باشد، یکی از مهمترین مصادیق عدم توجه به تغییرات نوظهور در متدولوژی کارآزماییها است.

ارزیابیهای علم سنجی و کتابشناختی در دوره زمانی پایان سال 2017 و ابتدای سال 2018، نشان میدهد که رشد انتشار مقالات حاصل از کارآزماییها، روند کاهشی داشته که نشانگر مثبتی برای پژوهش کشور، بخصوص پژوهش بالینی نیست.

فلذا هدف اصلی از این نوشتار این است که پژوهشگران کشورمان، بخصوص پژوهشگران و متخصصین بالینی را با روندهای 15-10 سال اخیر که عمدتاً در حیطه روش شناسی (متدولوژی) کارآزماییهای بالینی رخ داده است، آشنا سازد. ضمناً از آنجا که راهکار اساسی حل معظلات فرارو در این حیطه، مستلزم ارتقاء دانش و مهارتهای مرتبط با این روندها میباشد، لازم است تا این گروه هدف بتوانند با برنامه ریزی دقیق، مقدمات ارتقاء دانش و مهارتهای خود را در این راستا، پایه ریزی نمایند.

لیست تغییرات مدرن متدولوژیک درطراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارآزماییهای بالینی» به تفکیک روندهای کلان (اَبَر روندها) و روندهای زیرمجموعه آنها:

حال در این بخش به تشریح این تغییرات مدرن متدولوژیک در کارآزماییهای بالینی، میپردازیم:

• اَبَر روند (1): توجه و تاکید نظری و عملی به رویکرد Priori یا رویکرد «پیشین» در طراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارازماییها:

ابتدا ببینیم که مفهوم رویکرد پیشین چیست؟ مفهوم رویکرد پیشین یا Priori عبارت است از، تصمیم گیری در زمینه برخی مولفه های متدولوژیک مهم در طراحی، اجراء و تحلیل آماری مطالعات پژوهشی، در زمان طراحی مطالعه (قبل از فاز جمع آوری داده ها)، بنحوی که این تصمیمات بعدها و در زمان جمع آوری داده ها (فاز اجرایی کارآزمایی) یا حتی زمان تحلیل آماری مطالعه و یا نگارش مقالات حاصل از آن، تغییری ننماید. بعنوان مثال، انتخاب پیامد اولیه، یک تصمیم گیری منطبق با رویکرد Priori تلقی میگردد که لازم است در زمان طراحی کارازمایی، پیامد اولیه آن مشخص شده و این پیامد در فازهای اجرایی بعدی، تغییری ننماید.

از سالهای 2007-2005 و بدنبال اهمیت پیدا نمودن «رویکرد پیشین» در روش شناسی مطالعات پژوهشی (با تاکید بر کارآزماییهای بالینی)، روندهای متعددی مرتبط با این رویکرد (اَبَر روند) ظهور یافت که به برخی از مهمترین این روندها اشاره مینمایم. لازم به ذکر است، اهمیت این روندهای پیرامونی، بقدری افزایش یافته است که امروزه عدم توجه به حتی یک روند زیرمجموعه، میتواند به تنهایی دلیل ردً یک مقاله کارآزمایی بالینی باشد:

• روند 1-الف) ثبتپروتکولهایکارآزماییبالینیبصورتProspectiveیاOngoing:شاید در بین روندهای 15-10 سال اخیر، بیشترین آگاهی محققین در این زمینه باشد. هر چند در برخی موارد اطلاعات گروههای هدف این دسته از مطالعات، کامل و کافی نیست. بعنوان مثال، برخی از محققین اطلاع کافی ندارند که رعایت کامل این روند و یا این تغییر، وقتی محقق میگردد که ثبت پروتکول یک مطالعه پژوهشی کارآزمایی، قبل از آغاز بکار فرایندهای اجرایی آن مطالعه، صورت گرفته باشد و هر تغییر یا ویرایشی که باید در یک پروتکول رخ دهد، تا قبل از ورود اولین آزمودنی به مطالعه (آغاز فاز Enrollment)، اتفاق افتد.

• روند 1-ب) توجه به تعدّد پیامدها (Endpoints) و طبقه بندی آنها به دو گروه پیامدهای اولیه و ثانویه:اگر در گذشته، برخی کارازماییها (بخصوص کارآزماییهای با مداخلات آموزشی و ...)، فقط دارای یک پیامد (متغیر وابسته یا متغیری که تاثیرگذاری مداخله را با آن میسنجند و ارزیابی مینمایند) بودند، اما اکنون نمیتوان برای یک کارازمایی فقط و فقط یک پیامد متصوّر باشیم و حتماً باید یک پیامد را بعنوان «پیامد اولیه (اصلی)» و مابقی را بعنوان «پیامدهای ثانویه (فرعی)»، مورد سنجش و ارزیابی و توجه قرار دهیم.

لازم به ذکر است که فلسفه این طبقه بندی فقط یک دسته بندی ظاهری نیست و تصمیم گیری در خصوص انتخاب متغیر یا متغیرهای وابسته، بعنوان پیامد اولیه یا سایر پیامدها، یکی از مهمترین و تاثیرگذارترین تصمیماتی است که تیم پژوهشگران کارازمایی در مرحله طراحی یک کارآزمایی، اتخاذ مینمایند. موضوع تعیین و طبقه بندی اهداف کارآزمایی، محاسبه حجم نمونه کارآزمایی، طبقه بندی بخش «یافته ها» در متن گزارش نهایی یک کارآزمایی یا مقاله حاصل از آن، و بسیاری مولفه های دیگر، به این تصمیم، وابسته است!!!

• 2) تغییر اساسی در رویکرد محاسبه حجم نمونه (استفاده از رویکرد «معنی داری بالینی» بجای رویکرد سنتی «داده های تجربی» در کارآزماییها):

ابتدا به تعریف مفهومی عبارات کلیدی زیر میپردازیم:

مفهوم رویکرد «داده های تجربی» یا Empirical Data در محاسبه حجم نمونه چیست؟ این رویکرد که در واقع حتی میتوان آنرا رویکرد سنّتی یا مرسوم در محاسبه حجم نمونه تمام مطالعات پژوهشی در نظر گرفت، همان روشی است که احتمالاً برای تمام پژوهشگران، روش آشنایی است و آنهم محاسبه حجم نمونه بر اساس داده های بدست آمده از یک مطالعه پژوهشی مشابه در بررسی متون.

همانطور که میدانیم، از بین مولفه های مختلف در ورودی «فرمول محاسبه حجم نمونه» (خطای نوع اول، خطای نوع دوم، میزان تفاوت مفروض در متغیر اصلی مورد مطالعه، واریانس متغیر یا متغیرهای اصلی مورد مطالعه و ...)، مهمترین مولفه را میتوان میزان تفاوت در متغیر اصلی مورد مطالعه (پیامد اولیه کارآزمایی)، دانست. چرا که این تفاوت است که نسبت معکوس با حجم نمونه مطالعه دارد (هر چه میزان تفاوت کمتری را بخواهیم مورد سنجش قرار دهیم، به حجم نمونه بیشتری نیاز داریم)، مرتبط ترین مولفه مرتبط با اثربخشی یک مداخله میباشد. بدیهی است که تاثیر (اثربخشی) یک مداخله را میتوان بر حسب میزان تفاوتی که بر روی متغیر اصلی مورد نظر محقق ایجاد میکند، نیز مورد ارزیابی کمّی قرار داد. به عبارت دیگر، وقتی میگوییم یک مداخله تاثیر قوی یا شدیدی دارد، بدین معنی است که مداخله مورد نظر، میزان تفاوت بیشتری را بر روی متغیر اصلی (پیامد)، اعمال مینماید، و بر عکس ....!

البته بسیار بدیهی است که اگر پیامد اصلی کمّی باشد، این تفاوت را بر حسب شاخص «تفاضل میانگینها» (تفاوت میانگین پیامد در گروههای مداخله و مقایسه) و اگر پیامد اصلی، کیفی دو وضعیتی باشد، تفاوت را در مقیاس شاخص «تفاضل خطر» (تفاوت ریسک یا درصد وقوع پیامد مورد نظر بین دو گروه مداخله و مقایسه)، مورد سنجش قرار میدهیم.

حال در رویکرد «داده های تجربی» محاسبه حجم نمونه، برای تخمین این شاخصهای «تفاضل میانگین» یا «تفاضل خطر» از نتیجه مطالعات مشابه در متون استفاده میگردد. اما حال ببینیم به چه علت این روش در رویکردهای مدرن برآورد حجم نمونه در کارآزماییها، دیگر مورد استفاده قرار نگرفته و چه محدودیت یا محدودیتهایی دارد؟

اگر به ماهیت آماری اعمال این مولفه مهم در حجم نمونه دقت نماییم، متوجه میشویم که اگر بهر دلیلی این شاخص تفاوت برآمده از یافته های مطالعات مشابه، توسط محقق یا محققین، دارای مقدار نسبی بزرگی باشد، حجم نمونه براورد شده کوچک میگردد و این ما رابه سمت شرایط توان آماری اندک کارازماییها پیش میبرد. به همین دلیل، تغییر این رویکرد بدین علت بوده است که از این رخداد (تصمیم گیری مبتنی بر نتایج در مطالعات مشابه)، پیشگیری گردد و حال بعنوان یک رویکرد جایگزین، چه بدیلی میتواند جایگزین مناسبی برای این روش باشد؟؟؟!

اینجاست که جایگاه کاربردی رویکرد جایگزین یا رویکرد «معنی داری بالینی»، مشخص میگردد:

مفهوم رویکرد «معنی داری بالینی» این است که بجای توجه به تفاوت بدست آمده از مطالعات اولیه مشابه، منطقی را مورد استفاده قرار میدهد که توجهش به مقداری از تفاوت است که میتواند از منظر عملی یا بالینی، قابل توجه و ارزشمند باشد. به عبارت دیگر، در این رویکرد جدید، مفهوم ارزشمندی بالینی، مورد توجه قرار میگیرد. بعنوان مثال در پیامد اولیه کاهش فشار خون سیستولیک، تفاضل میانگین 10 میلیمتر جیوه، یک معیار «معنی داری بالینی در کارآزماییهای مداخلات درمانی پرفشاری خون»، میباشد.

بدیهی است که در این رویکرد برآورد حجم نمونه، محدودیتهای رویکرد سنتی (مرسوم) برآورد حجم نمونه مطالعات اولیه، بسیار کمتر و محدودتر میباشد.

لیست سایر تغییرات مدرن متدولوژیک درطراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارآزماییهای بالینی» :

• طبقه بندی یافته ‏های حاصل از کارآزمایی به دو گروه یافته ‏های اولیه (یا confirmatory) و یافته‏ های ثانویه یا Exploratory
• توصیه اکید به استفاده از شاخص اندازه اثر به ازای هر سوال یا هیپوتز کارآزمایی در کنار گزارش آماره و مقدار P value تا امکان مقایسه میزان اثربخشی مداخله در این مطالعه با سایر مطالعات و حتی امکان مقایسه اثربخشی این مداخله با سایر مداخلات نیز وجود داشته باشد.
• شفاف سازی در «برنامه به اشتراک گذاری داده ها» یا Data Sharing Plan

حال واضح است که پژوهشگران کارآزمایی باید ضمن آشنایی کافی با این روندهای نوظهور، مجموعه پیش شرطهای هر یک از این روندها و مولفه های متدولوژیک را در گامها یا مراحل طراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش مقاله، در نظر داشته باشند. نقش آموزش و یادگیری مبانی و راهکارهای متدولوژیک و آماری در این دسته از مطالعات، بسیار حائز اهمیت است.

پایان