آیا میدانید چرا انتشار مقالات کارآزماییهای بالینی پژوهشگران ایرانی، با سیر نزولی مواجه شده است؟

مقدمه:

علی رغم این واقعیت که در سال 2005 ، مقالات پژوهشگران کشورمان، در تمام حیطه ها یا رشته های علمی، از بالاترین رشد کمّی در بین کشورهای جهان برخوردار بوده، و طی سالهای بعد از آن نیز این سیر صعودی کماکان ادامه داشت، اما متاسفانه بدلیل اینکه اینگونه موضوعات را بشکل دقیقتری مورد تحلیل قرار نمیدهیم، قادر به ردیابی برخی تغییراتی که نیاز به توجهات جدی دارند، نیستیم.
یکی از این موضوعات نهفته که قطعاً در مورد آنها بحثی هم مطرح نشده است، سیر نزولی وضعیت انتشار مقالات حاصل از مطالعات کارآزماییهای بالینی محققین کشورمان، در ژورنالهای معتبر است. تصویر 1 ، وضعیت انتشار مقالات حاصل از کارآزماییهای بالینی محققین ایرانی در ژورنالهای نمایه در مدلاین را نشان میدهد.

همانطور که واضحاً مشخص است، هر چند رشد این دسته از مقالات از سال 2001 به بعد، سیر صعودی داشته است، اما از سال 2014 (یا حتی سال 2016)، این سیر صعودی متوقف شده و روند سیر نزولی از سال 2016، بوضوع آغاز میگردد. بدیهی است با توجه به ارزش و اعتباری که مقالات حاصل از کارآزماییهای بالینی در بین پژوهشهای اولیه دارند (براساس هرم شواهد، این دسته از مقالات، مهمترین و با ارزشترین مقالات در بین پژوهشهای اولیه را دارند)، این سیر نزولی میتواند یک زنگ خطر جدی برای شاخص کیفیت پژوهشهای کشورمان باشد.
بنابراین تحلیل و چرایی این سیر نزولی و تعیین علل ایجادی آنها و در صورت لزوم، مشخص نمودن مداخلاتی که بتواند این روند نزولی را برطرف نماید، بسیار حائز اهمیت است.

در این نوشتار قصد دارم به تحلیل و علت یابی این سیر نزولی بپردازم تا محققین کشورمان، بخصوص محققین حیطه علوم سلامت و پزشکی، بتوانند با شناخت این علل به راهکارهای عملی مورد نیاز برای برطرف نمودن این مشکل، دست پیدا نمایند.

علل یا روندهای 10 گانه، که طی 10 تا 15 سال اخیر در روش شناسی کارآزماییهای بالینی، بشدّت مورد توجه قرار گرفته است:

1) استقرار رویکرد Priori در طراحی، اجراء، تحلیل آماری و حتی نگارش کارآزمایی‏ها :

ابتدا ببینیم که مفهوم رویکرد پیشین چیست؟ مفهوم رویکرد پیشین یا Priori عبارت است از، تصمیم گیری در زمینه برخی مولفه های متدولوژیک مهم در طراحی، اجراء و تحلیل آماری مطالعات پژوهشی، در زمان طراحی مطالعه (قبل از فاز جمع آوری داده ها)، بنحوی که این تصمیمات بعدها و در زمان جمع آوری داده ها (فاز اجرایی کارآزمایی) یا حتی زمان تحلیل آماری مطالعه و یا نگارش مقالات حاصل از آن، تغییری ننماید. بعنوان مثال، انتخاب پیامد اولیه، یک تصمیم گیری منطبق با رویکرد Priori تلقی میگردد که لازم است در زمان طراحی کارازمایی، پیامد اولیه آن مشخص شده و این پیامد در فازهای اجرایی بعدی، تغییری ننماید.

اما برخی از این ویگیهای مهم متدولوژی یک کارآزمایی که قبل از اجراء باید (مبتنی بر رویکرد «پیشین») مشخص باشد، عبارتند از:

• مشخص بودن پیامدها، بخصوص پیامد اولیه (اصلی)
• محاسبه حجم نمونه
• موارد انحراف از پروتکول یا Protocol Deviation و شیوه برخورد با این موارد
• روش تحلیل آماری
• و ....

بدیهی است که این موارد بهمراه بسیاری ویژگیهای دیگر از طریق یک سند مکتوب به نام «پروتکول» در این دسته از مطالعات، مدون میگردد.

2) طبقه ‏بندی پیامدها به پیامدهای اولیه و ثانویه و متناسب با آنها، تعیین هدف اولیه و اهداف ثانویه :

هر کارآزمایی بطور معمول دارای چند متغیر وابسته مهم است که اثربخشی یا ایمنی مداخله را با آن میسنجند، مهمترین این متغیرهای وابسته یا پیامدها، باید «پیامد اولیه» باشد و مابقی آنها، «پیامدهای ثانویه». حال ببینیم در گذشته و قبل از این روند جدید، این موضوع به چه صورتی در روش شناسی کارآزماییها مورد توجه قرار میگرفت.

در گذشته، برخی کارازماییها (بخصوص کارآزماییهای با مداخلات آموزشی و ...)، فقط دارای یک پیامد (متغیر وابسته یا متغیری که تاثیرگذاری مداخله را با آن میسنجند و ارزیابی مینمایند) بودند، اما اکنون نمیتوان برای یک کارازمایی فقط و فقط یک پیامد متصوّر باشیم و حتماً باید یک پیامد را بعنوان «پیامد اولیه (اصلی)» و مابقی را بعنوان «پیامدهای ثانویه (فرعی)»، مورد سنجش و ارزیابی و توجه قرار دهیم.
لازم به ذکر است که فلسفه این طبقه بندی فقط یک دسته بندی ظاهری نیست و تصمیم گیری در خصوص انتخاب متغیر یا متغیرهای وابسته، بعنوان پیامد اولیه یا سایر پیامدها، یکی از مهمترین و تاثیرگذارترین تصمیماتی است که تیم پژوهشگران کارازمایی در مرحله طراحی یک کارآزمایی، اتخاذ مینمایند. موضوع تعیین و طبقه بندی اهداف کارآزمایی و دسته بندی آنها به هدف اولیه و اهداف ثانویه، به این تصمیم ذکر شده، وابسته است!!!

3) تغییر محاسبه حجم نمونه از رویکرد کلاسیک (Empirical Data) به رویکرد «معنی ‏داری بالینی»:

به احتمال بسیار زیاد، رویکرد کلاسیک در محاسبه حجم نمونه را میشناسید. این رویکرد که در آن، بر اساس تفاوت مقادیر یک متغیر (در کارآزماییهای بالینی؛ متغیر وابسته) در دو گروه تحت مطالعه، که از یک مطالعه مشابه منتشر شده در منابع، استخراج میگردد، و با کمک فرمول محاسبه حجم نمونه، تعداد مورد نیاز بیماران با آزمودنیهای یک مطالعه را تخمین میزند.

از دیرباز، محدودیت این رویکرد در کارازماییهای بالینی شناخته شده بود، لیکن راهکاری برای برطرف نمودن این محدودیت پیشنهاد نشده بود. یکی از این تغییرات مدرن، اصلاح همین رویکرد بوده است. این تغییر نیز بدین صورت است که در توزیع انواع پیامدهای یک کارآزمایی، اولاً این محاسبه فقط برای «پیامد اولیه» صورت میگیرد و ثانیاً بجای تفاوت مشاهده شده در توزیع این پیامد در یک مطالعه منتشره قبلی، تفاوت بر اساس رویکرد معنی ‏داری بالینی یا عملی، مبنای محاسبه قرار میگیرد.

4) الزامی شدن ثبت پروتکول بصورت آینده نگر (قبل از آغاز فاز اجرایی کارآزمایی) :

از سال 2007-2006 ثبت پروتکولهای کارآزماییهای بالینی الزامی و اجباری شد. این تصمیم توسط انجمن سردبیران ژورنالهای پزشکی و سلامت (ICMJE) گرفته شد. هر چند در مقاطع زمانی آغازین، مواردی از ثبت پروتکلها بصورت گذشته نگر هم صورت میگرفت، اما تدریجاً با تاکیدات ICMJE باید این رویکرد به وضعیت آینده نگر، تغییر یابد. دلیل این موضوع هم در این نکته مهم نهفته بود که یکی از دو هدف اصلی ثبت پروتکولها در این مطالعات، اثبات و یا تضمین رویکرد «پیشین» یا Priori توسط مجریان این مطالعات بود.

لازم به ذکر است که اخیراً مبنای زمانی «آینده نگر» بودن ثبت پروتکولهای کارآزماییها، تاریخ ورود اولین آزمودنی به مطالعه، در نظر گرفته شده است. به عبارت دیگر، وقتی یک پروتکول را دارای ثبت آینده نگر معتبر میدانند که تا روز قبل از آغاز فاز Enrollment، ثبت پروتکول خود را به پایان برده باشد و بعد از آن تاریخ دیگر اجزای مهم این پروتکول، تغییری نداشته باشد.

5) طبقه‏ بندی یافته‏ ها به دو بخش؛ آنالیز اولیه و آنالیز تکمیلی (متعاقبی) :

مبنای این گروه‏بندی یا دسته ‏بندی بخش «یافته ‏های» مقاله یک کارآزمایی، همان طبقه بندی یا دسته بندی پیامدها (به دو گروه اولیه یا ثانویه) و یا طبقه بندی اهداف، میباشد. البته نکته بسیار مهم که در کنار این دسته بندی، مبنای قضات و تفسیر محققین و خوانندگان نتایج مطالعات، را تحت تاثیر قرار میدهد، این است که میزان اعتبار و دقت نتایج در این دو گروه، هم اندازه نبوده و به همین خاطر، به یافته های منطبق بر هدف اولیه (اصلی)، یافته های تاییدی (Confirmatory) و به یافته های منطبق بر اهداف ثانویه (فرعی)، یافته های اکتشافی (Exploratory) اطلاق مینمایند.

6) اهمیت یافتن راهنماها یا استانداردهای نگارشی مقالات :

هر چند شاید نتوان این تغییر یا روند را مستقیماً و بطور کامل به تغییرات روش شناسی کارآزماییها نسبت داد، اما از آنجا که اولین راهنما یا استاندارد نگارشی تدوین شده و توصیه شده توسط ICMJE راهنمای CONSORT بوده و از طرف دیگر، این استاندارد بعد از تدوین و انتشار، بشدت توسط سردبیران ژورنالها، داوران و حتی موسسات تامین کننده بودجه کارآزماییهای بالینی و ...، مورد استقبال قرار گرفت، طی مدت کوتاهی توانست یک تاثیر جدی بر روی روش شناسی کارآزماییهای بالینی از خود بجا بگذارد.

بنابراین این تغییر در روش شناسی و بخصوص وضعیت نگارشی کارآزماییها، ضمن اینکه خود یک تغییر در بین تغییرات دهگانه کارازماییها محسوب میگردد، خود سرآغاز سلسله تغییرات وسیعی بود که موجب تاثیرگذاری بر روی الگوی نگارشی سایر مطالعات پژوهشی نیز گردید. اولین استاندارد یا راهنمای نگارشی مهمی که در عمل توسط ژورنالها و داوران، با استقبال مواجه گردید، CONSORT بود.

7)  اهمیت یافتن «اندازه اثر» یا Effect Size در مقالات (بخش یافته ‏ها) :

همانطور که میدانید، در اکثر دوره های آموزشی آمار کاربردی به این موضوع اشاره نموده ام که رویکرد سنّتی آزمون فرضیه (یا رویکرد NHST) که بطور انحصاری از آماره ها و  p value برای تفسیر یافته های مطالعات پژوهشی، بهره برداری میکند، دارای محدودیتهای متعدد تفسیری است. راه حل این مشکل از یکدهه پیش، استفاده از «سه گانه یافته ها» بوده این سه گانه عبارت است از:

• آماره و مقدار p
• شاخص اندازه اثر
• فاصله اطمینان 95 درصد اندازه اثر

بخاطر داشته باشید که در شرایط امروزی، چنانچه محققین کارآزماییهای بالینی بخواهند مقالات حاصل از این مطالعات را مشابه رویکردهای سنّتی، فقط با استفاده از آماره ها و P value گزارش و تفسیر نمایند، تقریباً هیچگونه شانسی برای انتشار مقالات خود در ژورنالهای معتبر حیطه علمی مربوطه ندارند. فلذا فقط همین یک ایتم میتواند دلیل ردّ بسیاری از مقالات محققین ایرانی باشد.

8) ظهور انواع جدیدی از مقالات حاصل از کارآزماییها، مبتنی بر رویکرد Priori:

توجه به این نکته، ضروری است که در کنار محدودیتهایی که بظاهر ممکن است متعاقب استقرار این روندهای جدید در فضای کاری و حرفه ای پژوهشگران شاهد باشیم، لیکن باید به ذکر فرصتهایی که بدنبال این روندها ایجاد میگردد نیز اشاره نماییم. یکی از این فرصتها، امکان انتشار انواع جدیدی از مقالات است که در گذشته امکان انتشار آنها، میسّر نبود. لازم به ذکر است که فقط متعاقب استقرار رویکرد «پیشین»، دو دسته مقاله حیطه کارآزماییها امکان انتشار دارد که یکی از آنها مقالات Study Protocol و دیگری مقالات Statistical Analysis Plan (SAP) میباشد.

در مقاله پروتکول، محققین آن کارآزمایی میتوانند مولفه های مختلف موجود در طراحی یک کارازمایی را منتشر نمایند. مقاله دوم، نیز تقریباً مشابه همان مقاله پروتکول است، فقط از نظر محتوایی، عمدتاً به ملاحظات آماری و برنامه تحلیل داده های کارآزمایی مربوطه، توجه دارد.

اما نکته مشترک بین این دو دسته مقاله این است که هر دو این مقالات، برخلاف روندهای موجود انتشار مقاله، دارای افعال گذشته نبوده و افعال آینده دارد، چرا که زمان انتشار این دو دسته مقاله نیز منطبق با رویکرد پیشین است، یعنی حتماً باید قبل از اتمام فرایندهای اجرایی مطالعه مربوطه، منتشر گردند.

9) ظهور یک دسته جدید از مقالات مبتنی بر رویکرد Posteriori / post-hoc :

در ادامه تغییر شماره (8)، یک گروه جدید دیگر از مقالات جدید که آن نیز بدنبال این تغییرات جدید پا به عرصه وجود گذاشته، مقاله «تحلیل آماری ثانویه» یا   Secondary Data Analysis نام گرفته است. این دسته از مقالات که حدوداً از سال 2011 در ژورنالها منتشر میگردد، نوعی از مقاله حاصل از اجرای یک (یا چند) کارآزمایی بالینی بوده که توسط محققین همان مطالعه اولیه یا سایر محققین (بغیر از محققین مطالعه اولیه، البته با اجازه محققین مطالعات اولیه) و با هدف یا اهدافی بغیر از اهداف قبلی کارآزمایی (اهداف مطالعه اولیه)، منتشر میگردد. این مقاله میتواند حاصل یافته ها یا تحلیل ثانویه داده های یک یا چند کار آزمایی مشابه (بصورت داده های ترکیب شده یا pooled) باشد.

10) ظهور بسیار جدید «برنامه اشتراک داده ‏های کارآزمایی» یا Data Sharing Plan / Statement :

جدیدترین تغییر یا روند در بین روندهای مذکور بوده و طرح آن از سال 2018 و اجرای عملی آن از ابتدای سال 2019، اتفاق افتاد. همانطور که از عنوان این تغییر بر می آید، «برنامه اشتراک داده های یک کارآزمایی» بدین مفهوم عملی است که پژوهشگران یک کارآزمایی در زمان تدوین پروتکول مطالعه خود، مشخص نمایند که چگونه میخواهند داده های حاصل از مطالعه خود را، پس از پایان فرایندهای اجرایی و ثبت و جمع آوری داده ها، در اختیار دیگر محققین در سراسر جهان قرار دهند؟ این روند مهم نیز، خود میتواند بر روی روند شماره (9) و همچنین سایر موضوعات خارج از این تغییرات (مانند تسهیل طراحی و اجرای متاآنالیزهای مبتنی بر داده های سطح فردی یا Individual Patients Data یا Meta-analysis on IPD)، تاثیرگذار باشد. در کنار اهداف ذکر شده، تسهیل دسترسی پژوهشگران، سیاستگزاران، صنایع و حتی بیماران به داده‏های Individual-based شرکت کنندگان کارآزمایی نیز از اهداف فرعی این روند نوین میباشد.

نتیجه گیری:

نکته بسیار مهم در مورد این روندهای دهگانه، این است که حصول اطمینان از اینکه پژوهشگران کشورمان، هم راستا با محققین فعال در عرصه کارآزماییهای بالینی در سطوح بین المللی، نقش آفرینی میکنند این است که آنها، ضمن درک کامل نظری و عملی از این روندها یا تغییرات نوین، بگونه ای در مراحل مختلف طراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارآزماییهای بالینی عمل نمایند که تمامی این روندها در آن، مورد توجه و ملاحظه جدّی قرار گیرد.

فلذا بدیهی است که اولین و مهمترین بستر برای رسیدن این گروههای هدف به جایگاه متعالی فوق، «آموزش کافی و اثربخش» محققین در زمینه های متدولوژیک کارآزماییهای بالینی است. پس دلیل اینکه از حدود 2 سال پیش و متعاقب ردیابی سیر نزولی انتشار مقالات محققین کشورمان، اینجانب با طراحی «بسته های آموزشی» منطبق با موضوعات مهم «طراحی، اجراء، تحلیل آماری و نگارش کارآزماییهای بالینی»، تلاش نمودم تا علاوه بر موضوعات مبنایی و یا پایه در زمینه های چهارگانه فوق، تمامی ملاحظات جدی مرتبط با این تغییرات دهگانه را نیز در محتوای این آموزشها لحاظ نمایم.

پرواضح است که برای یکایک اعضای جامعه متخصصین، اعضای محترم هیات علمی، محققین فعال در کلیه عرصه های بزرگ و گسترده علوم سلامت و پزشکی که به انحاء مختلف در زمینه مطالعات پژوهشی مداخله ای یا کارآزماییها، فعال هستند، لازم و ضروری است تا در این آموزشها شرکت نمایند.

شما محقق گرامی، میتوانید با عضویت در گروه و یا کانال تلگرامی «آمارافزار» یا ثبت نام در سامانه «نئولج» به آدرس www.neolej.ir و یا سایت آمارافزار www.amarafzar.ir در جریان دوره های آموزشی ذکر شده قرار گیرید. ضمناً با اشتراک گذاری این مقاله با هر فردی که میدانید در گروه خانواده بزرگ محققین عرصه علوم سلامت و یا پزشکی است، میتوانیم بزودی این روند نزولی انتشار مقالات محققین ایرانی را معکوس، یا به روند صعودی تبدیل کنیم.